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氟化学研究荣登《科学》,成像技术迎来新“氟”音
时间:2019-06-26 11:16:19来源: 学术经纬
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提要:人们设想将更多的生物活性药物分子进行18F同位素标记用于药物代谢分布、药代动力学及药效学的研究,因而也需要寻找高效快捷的方法将18F引入不同结构的分子中。
氟化学研究荣登《科学》,成像技术迎来新“氟”音

  正电子发射计算机断层扫描(PET)技术正得到越来越广泛的普及。这是一种无创的临床医学成像技术,具有灵敏度高、可定量分析的优点,可通过正电子放射性核素标记的探针分子(放射性示踪剂)与生物体系靶点的相互作用提供相关的生物信息,因而可用于研究多种生物过程、疾病的早期诊断、评估药物治疗效果等。

  正电子放射性核素的选择需要考虑核素的化学性质及半衰期,其中18F具有相对长的半衰期,完成放射性同位素标记的时间相对充裕,可用于设计多步合成的反应,由此成为PET技术中应用广泛的正电子放射性核素。目前,[18F]FDG(氟代脱氧葡萄糖)已在临床上广泛用于诊断癌症、心血管及神经疾病。

  人们设想将更多的生物活性药物分子进行18F同位素标记用于药物代谢分布、药代动力学及药效学的研究,因而也需要寻找高效快捷的方法将18F引入不同结构的分子中。许多小分子药物结构中包含芳香基团,发展将其C-H键直接转化为C-F键的方法一直是有机化学研究领域中的热点。

  最近,美国北卡罗来纳大学教堂山分校的李子博教授与David A. Nicewicz教授合作,报道了一种简单温和的方法实现芳基C-H键的直接18F同位素标记,反应在吖啶鎓盐类光氧化还原催化剂的作用下,以蓝光LED作为光源,18F标记的[NBu4]+F-([18F]TBAF)作为氟源,可以实现一系列(杂)芳香烃及其相关生物活性分子的高摩尔活性[18F]氟化。相关工作发表在顶尖学术期刊《科学》上。

  芳基C-H键氟化在近年来取得了显著的进展,对于亲电氟化过程,人们设计了多种温和的亲电氟化试剂代替传统的F2等参与氟化,底物的适用范围和官能团兼容性均得到了很大程度的改善。但亲电氟化试剂需要从F2出发制备,由此合成18F标记的亲电氟化试剂会导致得到的放射性示踪剂放射性活性较低,无法应用于PET诊疗技术。

  相比之下,亲核氟化过程以18F标记的F-参与反应,摩尔活性较为理想。但亲核氟化反应无法直接对芳基C-H键进行氟化,需将芳香烃预官能化得到相应的芳基卤化物、芳基硼酸、芳基重氮盐等前体,进而参与氟化,这一相对繁琐的过程用于PET诊疗技术也不够理想。除此之外,以往大多数方法还需借助过渡金属催化剂,当将其应用于制备药物分子,如何有效解决过渡金属残留的问题同样成为难点。

  这项工作可以荣登《科学》的原因之一便在于,反应无需使用过渡金属催化剂与亲电氟化试剂,仅在蓝光的照射下通过有机光氧化还原催化过程便可完成亲核氟源对芳香基团的氟化,对于有效制备高摩尔活性18F标记的化合物来讲具有很大的优势。

  该反应受到David A. Nicewicz教授发展的芳基C-H键官能化反应的启发,芳香烃底物在吖啶鎓盐类光氧化还原催化剂的作用下形成芳基自由基阳离子中间体,随后参与氟化。[18F]F-需要从[18O]H2O出发通过质子轰击的方式得到,由于F-在水存在下可与其形成氢键相互作用,导致氟化效率较低。受此制约,作者以18F标记的氟盐作为限制试剂,加入过量的芳香烃底物参与反应,最终发现[18F]TBAF为最高效的氟源,可获得较为理想的放射化学产率(RCY)。吖啶鎓盐催化剂的抗衡阴离子对氟化的摩尔活性同样具有至关重要的影响,为了避免[18F]F-与BF4-发生氟交换,BF4-需换作ClO4-。

  作者随后对一系列(杂)芳香烃分子进行底物适用范围的考察,反应对不同官能团均具有良好的兼容性,由此说明该方法十分适合复杂分子的C-H键后期氟化修饰。作者还以此设计了多种不同的18F标记的生物活性分子,以18F标记的非诺洛芬([18F]-fenoprofen, 42)、邻(O-甲基)酪氨酸([18F]-2-OMe-5-F-Phe, 39)以及4-苯基苯丙氨酸([18F]-4-(4’-F-phenyl)-Phe, 41)为例完成了其在小鼠体内的PET示踪研究,并发现相比于正常组织,42和39分别在炎症组织和肿瘤细胞周围具有明显的聚集倾向,因而可用作潜在的PET示踪剂。

  相比以往发展的芳基C-H键氟化反应,该工作最大的亮点在于切实设计了一种适用于18F同位素标记的方法,为发展新型的PET示踪剂提供了重要的手段。美中不足之处在于反应以芳香烃作为底物时产率较低,反应效率有待提高,期待在未来的研究中得以改进。

 

题图来源:pixabay

参考资料:

[1] Wei Chen et al., (2019). Direct arene C–H fluorination with 18F− via organic photoredox catalysis. Science, DOI: 10.1126/science.aav7019

[2] Xiaoyun Deng et al., (2018). Chemistry for Positron Emission Tomography: Recent Advances in 11C-,18F-, 13N- and 15O-labeling Reactions. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201805501

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