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中国学者《自然》发文:首次阐述衰老速率差异背后的遗传机制
时间:2017-11-10 10:46:46来源:生物360
提要:人至老年,是不是一定会和“老态龙钟”、“疾病缠身”等词挂钩?似乎,个体化差异客观存在着。那又是什么在决定着谁能以较慢的衰老速率乐享晚年,而谁却不行?来自中科院上海神经所的科学家在线虫上发现,这可能和基因遗传变异有关。
中国学者《自然》发文:首次阐述衰老速率差异背后的遗传机制

人至老年,是不是一定会和“老态龙钟”、“疾病缠身”等词挂钩?似乎,个体化差异客观存在着。那又是什么在决定着谁能以较慢的衰老速率乐享晚年,而谁却不行?来自中科院上海神经所的科学家在线虫上发现,这可能和基因遗传变异有关。

北京时间 11 月 9 日,中科院上海神经所蔡时青课题组在国际顶级期刊《自然》发表 长文(Genetic variation in glia–neuron signalling modulates ageing rate),第一次阐述了个体衰老速率差异背后的遗传机制。通过秀丽隐杆线虫,他们筛选出两种自然发生的遗传基因:rgba- 1 和 npr-28。这两种基因一经“联手”,如同“阀门开关”,会通过减少线粒体未折叠蛋白反应(UPRmt),来调低秀丽隐杆线虫的交配能力,加快衰老速度。

根据 2016 年底的数据,中国 60 岁以上的老年人口已达 2.3 亿,占总人口 16.7%。其中,有 18.3% 的老年人口为失能或半失能。蔡时青课题组的研究成果或可为“健康老龄化”提供科学层面的“抓手”。

这篇论文是有价值的机制性案例,阐述了遗传性变异是如何调节基于年龄的衰老。遗留的一个主要挑战是需要确定在人体上是不是也存在这样的情况。”美国佐治亚理工学院生命科学学院助理教授 Patrick McGrath 评论道。

由于此次发现的 NPR-28 受体属于 G 蛋白偶联受体,大约 40% 的现代药物都以此作为靶点。这意味着,如果在人体上也被证实,能改善和年龄相关的衰老的药物将有望开发出来。

发现 rgba-1

过去 30 年间,人类在寻找长寿的秘密上孜孜不倦,陆续发现了不少与长寿相关的基因。但科学家发现,长寿和健康老龄化由不同的机制所调控。有没有基因手中“握着”那根控制因年龄引起的衰老之“线”呢?

蔡时青课题组成为了回答了这个问题的人。

他们找来各地 10 种不同的野生型秀丽隐杆线虫,分析它们在不同生长期的功能性状,比如交配、喉咙吞咽、移动。秀丽隐杆线虫是科学界研究衰老问题时的“宠儿”,因其寿命仅两周,个体小,成为理想的模式生物。

分别观察这 10 种野生型线虫后,研究人员发现,它们在衰老速率上确有差异。于是,研究人员决定从最具深远意义的交配行为着手,看看能不能有所突破。

蔡时青课题组先做了猜想:在交配行为上退化比较慢的线虫会不会含有更高水平的合成酶 BAS-1?这并不是凭空设想。在 2014 年的另一篇论文中,蔡时青课题组报告过,在 N2 野生型秀丽隐杆线虫中,用于合成五羟色胺和多巴胺的 BAS- 1 酶调控着因衰老引起的交配能力后退。

于是,研究人员从 10 种野生型线虫中挑选出 N2 型和 CB4856 型。在成年后第一天,两种野生型的交配能力接近,记为约 100%。等到第七天,N2 型的交配能力不及 5%,而 CB4856 型仍在 40% 以上。

研究人员将 N2 型和 CB4856 型进行杂交,对其“子嗣”进行分析,的确发现含有更多的 BAS- 1 酶。接着,他们将杂交的“子嗣”和 N2 型回交 8 次。通过全基因组测序,他们从回交生成的线虫身上提取出了一段 328KB、来自 CB4856 型的基因片段。再次提炼后,经过实验验证,研究人员锁定了一个基因,将其命名为“rgba-1(regulatory-gene-for-behavioural-ageing-1)”。

被锁定的 rgba- 1 基因的职责是编码蛋白和信号肽,而这被认为是神经肽的前体物质。神经肽存在于神经组织,参与神经系统功能调节。难道与年龄有关的行为衰退把谜底藏在了神经系统?rgba- 1 基因编码产生的神经肽会去向哪里?

寻找“前因”和“后果”

在动手寻找神经肽的去向之前,蔡时青课题组先解决了它来自哪儿的问题。

借用绿色荧光蛋白,研究人员发现,rgba- 1 基因在神经胶质细胞和肠细胞中都有“踪影”。经过实验,他们进一步确认,调控着线虫交配能力衰退速率的神经肽是来自神经胶质细胞的。神经胶质细胞的作用主要是支撑和滋养神经元细胞。

那么,神经肽游走的下一个“驿站”是谁?怎样一步步完成调控衰老速率的任务?

通过 RNA 干扰技术,研究人员从 28 种可能的神经肽受体基因中筛选出了名为“npr-28”的基因。这种基因会编码产生一种 G 蛋白偶联受体,并影响着 BAS- 1 酶的水平。一旦敲除 npr-28 基因,N2 型线虫就能有效地改善与年龄有关的交配能力衰退。

一系列复杂的实验之后,研究人员确认,神经胶质细胞上的 rgba- 1 基因会编码产生 4 种神经肽,但仅有一种会能激活多巴胺能神经元和羟色胺能神经元上的 NPR-28 受体,形成通路。

不过,这一通路还没有到达“目的地”,仍需借助 SIR-2.1 蛋白之力,减少线粒体未折叠蛋白反应。此前,科学家已经认定,SIR-2.1 蛋白是线粒体未折叠蛋白反应的调节器,而该反应和长寿相关。至此,rgba-1-npr-28 通路如何调控衰老速率的“路线图”绘制完毕。

最后,基于进化树等分析,研究人员认为,秀丽隐杆线虫 rgba- 1 和 npr-28 基因所在的基因组区段受到正向选择。

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