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剧毒中药里的减肥“神药”:可致食欲大减,哈佛科学家揭开其减肥机制
时间:2019-03-13 10:23:33来源:环球科学
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提要:对于肥胖者来说,减肥是一件非常困难的事情。有研究表明,大部分肥胖者都会产生瘦素抵抗,这意味着即使体内已有很多瘦素,提醒着“你已经吃饱了”。但是,他们的大脑却拒绝对这些信号做出反应,不会产生饱腹感。
剧毒中药里的减肥“神药”:可致食欲大减,哈佛科学家揭开其减肥机制

  对于肥胖者来说,减肥是一件非常困难的事情。有研究表明,大部分肥胖者都会产生瘦素抵抗,这意味着即使体内已有很多瘦素,提醒着“你已经吃饱了”。但是,他们的大脑却拒绝对这些信号做出反应,不会产生饱腹感。而之前已经有研究指出雷公藤红素可以增加瘦素敏感,最新发表在《自然·医学》的一篇文章,发现了这背后的机制。

  发现新机制的团队早在2015年就在Cell 发表了一篇历史性文章,首次提出雷公藤红素可以增加小鼠的瘦素敏感性,来达到抑制食欲和减肥的效果。当他们向肥胖的小鼠体内注射雷公藤红素后,小鼠的进食量下降了高达80%,同时,这些小鼠的减重比例也高达45%,可以说减肥效果非常强劲。

  现在,雷公藤红素已经被认为是最具潜力的减肥药物之一。但是,若要雷公藤红素具有更广泛的发挥效力,还有一大阻碍,那就是要弄清楚雷公藤红素是如何增加瘦素敏感性的,这种强效减肥背后的机制是什么。不能解答这一个问题,雷公藤红素就很难被研发成可用的药物。

  最近,发表在《自然·医学》上的一篇文章,揭开了雷公藤红素减肥的机制。来自哈佛医学院的研究人员发现,雷公藤红素是通过白细胞介素1受体1(IL1R1)来介导瘦素作用的,该受体接受来自白细胞介素1的信号。如果没有IL1R1,雷公藤红素对瘦素的作用就将失效。“如果敲除IL1R1,那么雷公藤红素就不会增加瘦素的敏感性,减肥效果就会完全消失。”该研究的通讯作者Umut Ozcan称。目前,Umut Ozcan创办的公司正在针对雷公藤红素进行Ⅰ期临床试验。

 

让人变瘦的激素

  很久之前,研究人员发现一些肥胖小鼠的DNA发生了突变,研究人员将其中一个命名为肥胖基因(ob gene),肥胖基因在正常情况下会让体内产生一种激素,也就是瘦素。

  在健康的小鼠和人类体内,瘦素由脂肪细胞分泌,并被释放到血液中,接着它会进入下丘脑发挥作用。一方面它会抑制食物摄取的欲望,另外一方面,它通过改变代谢速率增加身体的能量消耗。在小鼠实验中,研究人员发现肥胖基因的突变,会使肥胖小鼠无法制造瘦素,也就无法抑制食欲,在肥胖基因突变的小鼠体内注射瘦素,小鼠的体重会很快下降。

  如果瘦素增加能减肥,那么为什么不能使用它来直接对抗肥胖呢?还记得瘦素是由脂肪细胞分泌的吗?不管是小鼠还是人,在增重的过程中,脂肪细胞在增加,相应的,瘦素也会增加,实际上大部分的肥胖者已有很高水平的瘦素。但问题在于,他们的大脑却不能对瘦素做出适当的反应,这被称为“瘦素抵抗”。瘦素在增加,拼命地想告诉大脑“吃饱了”,大脑却对此无动于衷。因为没有产生应有的饱足感,人体会继续进食,此时摄入量会远超身体所需量。

  瘦素抵抗除了能够增加食物摄入量外,还会降低身体的正常代谢或者基础代谢率,使身体在休息时燃烧的卡路里更少。目前发现,有多种因素会导致瘦素抵抗,比如持续的高水平瘦素,以及以糖和饱和脂肪为代表的某些饮食成分的过量摄入。对于这些人来说,添加额外的瘦素没有任何减肥的作用,他们应该做的是增加瘦素的敏感度。这是一件非常困难的事情,直到近几年才取得了突破性的成功。

 

剧毒中药成分可高效减肥

  2015年,哈佛医学院、美国波士顿儿童医院的研究人员Umut Ozcan等人发表论文首次指出,雷公藤红素能够增加小鼠的瘦素敏感性,抑制食欲,并达到减肥的效果。

  在小鼠试验中,研究人员向肥胖小鼠体内注射了雷公藤红素,在注射后的一周,小鼠的食量已大幅下降,降低比例约为80%。与此同时,注射雷公藤红素的小鼠体重也开始下降,三周过后,小鼠的体重平均下降了28%。在另外一组口服雷公藤红素的小鼠中,体重下降更为明显,平均下降了45%。

  雷公藤红素是从雷公藤中提取出的活性物质,而后者是中国传统医学中常见的一种中草药,其中含有的多种成分已经被证实具有免疫抑制、抗炎等功效。但与此同时,雷公藤还有剧毒,它是近半个多世纪以来报道发生中毒事件最多的中草药之一,因此对雷公藤的使用需要格外谨慎。有研究表明,雷公藤肝毒性是多种有毒物质共同作用的结果,其主要毒性物质为雷公藤甲素、雷公藤红素及生物碱。(所以千万不要自行尝试雷公藤减肥)

 

野生的雷公藤

  尽管雷公藤红素没有对小鼠造成毒性作用,Ozcan称人们扔需保持谨慎不能轻易自己尝试,目前还需要全面深入的毒理学研究和对照临床试验来证实这一化合物在人体中的安全性。

  现在,Umut Ozcan创办的公司正在针对雷公藤红素进行Ⅰ期临床试验。与此同时,他也在继续深入研究雷公藤红素为何能够增加瘦素敏感性,其中的具体机制究竟是什么,这是未来研发药物的必经之路。

 

减肥机制被发现

  考虑到瘦素是通过下丘脑起作用,Umut Ozcan团队针对三种类型的小鼠,进行了下丘脑转录组分析。他们所创建的小鼠类型分别为:瘦小鼠、过度喂食引导的肥胖小鼠以及缺乏功能性瘦素受体的肥胖小鼠。经过RNA分析,他们将视线聚焦到了IL1R1,IL1R1是白细胞介素1的受体,在促炎信号通路中发挥作用。

  接着他们选取敲除了IL1R1基因的肥胖小鼠和对照肥胖小鼠作为实验对象,他们发现同时对这两类小鼠施以雷公藤红素,却表现出完全不同的减重效果。对照肥胖小鼠每天的食量比敲除了IL1R1基因的小鼠要少的多,体重也迅速降低,但缺失IL1R1基因的小鼠体重未发现明显变化。研究人员认为,这意味着雷公藤红素要发挥减重作用,必须依赖IL1R1。“如果敲除 IL1R1,雷公藤红素减重和提升瘦素敏感性的作用就完全消失了。”Umut Ozcan说。

  之后,研究人员用药物降低了小鼠IL1R1的活性,他们发现,雷公藤红素的减重效果也相应发生了下降。这意味着雷公藤红素的减重效果与IL1R1状态紧密相关,那么如果不使用雷公藤红素,依靠其它小分子来提升IL1R1的活性是否能直接起到减重作用呢?研究人员希望接下来就这一方向进行深入研究。“之后,我们还将继续研究是什么上调了IL1R1,”Umut Ozcan说,“这将引导我们开发新的分子用于治疗肥胖及与肥胖有关的疾病。”

 

参考链接:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867415005590

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0358-x

https://www.nature.com/articles/nm1295-1311

https://www.nature.com/articles/372425a0

http://sitn.hms.harvard.edu/flash/2015/the-skinny-on-celastrol-a-potential-future-anti-obesity-drug/

雷公藤肝毒性化学成分、毒性机制及减毒方法研究进展

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剧毒 中药 减肥

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作者系李晓慧

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