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研制了40年的HIV疫苗何时能真正问世?
时间:2019-08-21 14:41:18来源:科研圈
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提要:1983 年,法国巴斯德研究所(Pasteur Institute)首次发现人类免疫缺陷病毒(HIV),即艾滋病(AIDS)病毒。此后科学家始终不渝地开发艾滋病治疗药物,并致力于研制 HIV 疫苗。如今,我们在治疗领域收获了抗逆转录病毒疗法,而疫苗研发仍举步维艰。
研制了40年的HIV疫苗何时能真正问世?

  艾滋病被发现的近 40 年间,全球每年都有许多人饱受其苦,甚至性命堪忧。据联合国联合国艾滋病规划署统计,仅在 2018 年,全球就有 3790 万人感染了 HIV,感染者大部分生活在非洲、南美洲和东南亚等地;此外还有 7.7 万人死于艾滋病相关疾病。与此同时,对抗艾滋病的相关研究也取得了不少进展,除了治疗性药物研发,如抗逆转录病毒疗法(anti-virial therapy,即“鸡尾酒疗法”),预防性 HIV 疫苗是另一个主要研究方向。

  据《自然》(Nature)报道,今年 9 月起,一种针对多品系病毒的新型实验性 HIV 疫苗将投入 III 期临床试验。研究人员将为来自 8 个国家(阿根廷、巴西、意大利、墨西哥、秘鲁、波兰、西班牙和美国)的 3800 名受试者进行试验,以评估这种被称为“马赛克”(mosaic)的疫苗 HPX3002/HVTN 706 能否预防 HIV 感染。前期小规模临床试验表明,该疫苗在至少两年内可激活人体强免疫反应,产生抗 HIV 抗体;9 月开始的最新测试中,一半的受试者将于一年内接受四次疫苗注射,另一半将接种安慰剂。

  

  什么是“马赛克”HIV疫苗?

  所谓“马赛克” HIV 疫苗,字面意为“镶嵌疫苗”,核心机制在于获取不同 HIV 的基因序列,并利用人工设计优化将这些序列组合在一起,从而诱导对多品系 HIV 的免疫反应。

  不久前,在墨西哥城举办的第十届国际艾滋病学会艾滋病毒科学会议(10th International AIDS Society Conference)上,研究团队介绍了这项命名为“Mosaico”的试验。他们根据从全球采集来的多种 HIV 品系的基因序列,构建了三种 HIV 合成基因,再将其嵌入到失活的普通感冒病毒基因中;因此,与其他同类疫苗相比,这款实验性疫苗可以对更多种类的病毒株进行预防。不仅如此,它在人体测试中也似乎有最持久的预防效果,有望使至少 65% 的受试者免于 HIV 感染。

  “Mosaico”研究由强生集团子公司 Janssen 疫苗与预防公司(Janssen Vaccines & Prevention)赞助,临床试验结果预计将在 2023 年 6 月公布。

 

  投入巨大,产出甚微

  回顾人类与艾滋病的抗争史,自 1983 年 HIV 首次被发现后,科学家一直致力于研制 HIV 疫苗。近四十年来,进入临床试验的 HIV 疫苗有 100 多种,但尚无任何一款有效的 HIV 疫苗投入临床应用。

  2007 年的 “STEP”(HVTN 502)研究发现,HIV 疫苗促进免疫细胞攻击 HIV 后,反而可能增加免疫细胞被 HIV 感染的风险;2009 年启动的“HVTN 505”研究,也于 2017 年宣告失败,因为实验性疫苗既不能阻止 HIV 传播,又无法降低病毒载量。阻碍研发最大的挑战之一,就是遍布全球传播的 HIV 基因组的突变,及其带来的病毒株高度多样性。

  迄今为止,只有 2009 年泰国与美国合作展开的“RV144”试验带来了一线曙光。受试者接种“RV144”试验疫苗(初次免疫制剂 ALVAC 及加强免疫制剂 AIDSVAX B/E)后,短时间内感染 HIV 的可能性比接种安慰剂的人低了约 60%。但这种预防效果在一年内却大打折扣——到三年半的研究结束时,这一优势降低到了 31%,因而这款疫苗最终未被建议推广。 

  与稀少的研发成果形成鲜明对比的,是多年来在该领域的巨大投入。根据《2018 年艾滋病预防研究与发展投资报告》(HIV Prevention Research & Development Investments 2018),2018 年全球各类机构在艾滋病预防研究中投资 11.4 亿美元,其中预防性疫苗研发投资占 74%。从 2006 年至今,全球每年在 HIV 疫苗研发的投资都不低于 8 亿美元。

 

  新的希望?

  目前,艾滋病的预防手段较为有限,主要包括避孕套和称为暴露前预防(pre-exposure prophylaxis, PrEP)的抗逆转录病毒方案(antiretroviral regimen)。位于秘鲁利马的技术、生物医学和环境研究中心(Centre for Technological, Biomedical and Environmental Research)的流行病学家乔治·桑切斯(Jorge Sánchez)说,PrEP 需每日服药,而多数人都难以坚持,药物的获取也并非易事,因而每隔几年注射几次疫苗的预防方案是更好的选择。

  目前,全球共有三项正在进行中的 HIV 疫苗试验:“Uhambo”、“Imbokodo” 和 “Mosaico”。

  “Uhambo”试验(HVTN 702)针对南非最常见的 HIV C 亚型开展,共有 5400 名南非男性和女性参与受试,结果将于 2021 年公布。

  “Imbokodo”试验(HPX2008/HVTN 705)是强生旗下第一款“马赛克”疫苗的有效性研究,使用 Ad26 初免,gp140 加强。目前正在对南非、马拉维、莫桑比克、赞比亚和津巴布韦共 2600 名年轻女性(18-35岁)进行测试。初步结果将于 2021 年公布。

  最新的“Mosaico”试验疫苗采用了异质免疫加强(heterologous prime-boost)的原理,在“Imbokodo”疫苗的基础上,于加强免疫针中加入“嵌合体” gp140,因而对多种亚型和病毒突变都有更强的免疫效果。

  对即将展开的“Mosaico”试验,一些研究者持保留态度。牛津大学的免疫学家托马斯·汉克(Tomáš Hanke)表示,HIV 可以迅速变异,从而阻碍疫苗可能引起的任何免疫反应。为解决这一问题,他正在尝试制造一种整合了极少发生突变的 HIV 蛋白的 “马赛克” 疫苗。

  加拿大曼尼托巴大学(University of Manitoba)艾滋病毒研究员罗玛(Ma Luo,音译)认为,研制出有效的疫苗所需要花的时间,会比“Mosaico”项目研究者想象的更长,但她对研究人员的努力表示赞赏,“无论结果如何,从人体试验中学习都是有价值的。”

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研制 40年 HIV 疫苗 何时能 真正 问世

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作者系路畅

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