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从靶点发现到新药问世,自主抗癌药的孕育之路有多难走?
时间:2019-01-02 10:39:44来源:千人杂志
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提要:为什么抗癌新药价格如此昂贵?新药研发投入到底有多大?研药之路有多曲折?带着这些疑问,记者采访了国家特聘专家、清华大学药学系教授廖学斌。
从靶点发现到新药问世,自主抗癌药的孕育之路有多难走?

文/本刊记者 裴媛

2018年7月上映的国产电影《我不是药神》,引发了人们对天价进口抗癌药的激烈讨论。人们在思考创新药和仿制药的同时,也提出了对抗癌药研发成本的疑问。有专家指出,医药研发行业有一条著名的“双十定理”,即药物研发需要花费十年、十亿美元,即便如此最后还可能以失败告终。“当你能吃到两万一盒的抗癌药时,这已经是降价过的数额,因为第一颗药的价格是十亿美元。”

为什么抗癌新药价格如此昂贵?新药研发投入到底有多大?研药之路有多曲折?带着这些疑问,记者采访了国家特聘专家、清华大学药学系教授廖学斌。据廖教授介绍,周期长、风险大、效益高是医药研发的行业规律,“目前一款新药,制药业为其付出的平均研发成本大约为26亿美元。”

研药:时间都去哪儿了?

记者:为什么抗癌药很难出现类似结核药、丙肝药那样的根治性药物?

廖学斌:首先癌症的发病机制非常复杂,往往是多因素共同作用的结果;不同癌症其发病机理都有其独有的原因,而同一种癌症的产生也往往伴随着多个基因、多种形式的异常,同一病人同一组织的癌细胞,其发生的基因异常也不尽相同。其次,癌细胞是人体正常细胞发生病变产生的,相对于对付外源生物的药物,要发现安全剂量以内、能区别作用癌细胞和正常细胞的药物更加困难。再次,癌症具有易转移、易复发的特点,给手术治疗和化疗带来了很大的难度,目前临床使用的抗肿瘤药物还易产生耐药性,这会导致治疗效果迅速下降,甚至无效。最后,目前对癌症的发病机理还存在很多“未解之谜”,需要科学家们付出更多的努力来解决这些疑问。这些都是导致目前肿瘤未能根治的原因,不过随着肿瘤免疫治疗时代的到来,我相信我们距离治愈肿瘤又近了一步。

记者:我们听到过 “10000个化合物出1种药”这种说法,现代新药的研发过程是怎样的?抗癌药物的研发难点有哪些?

廖学斌:新药研发大致分为四个阶段:药物早期探索阶段、临床前研究阶段、临床试验阶段、审批上市阶段。药物早期探索阶段的主要工作包括目标疾病选择、靶点确证、筛选先导化合物、先导化合物优化等。这一环节研究时间不定,也最具挑战性。临床前研究阶段的主要工作包括确定候选药物,进行药效学、药理学研究等,这一阶段通常耗时3-6年。临床试验阶段的主要工作包括Ⅰ-Ⅲ期临床试验、医学统计与数据分析等,为了保证数据完整、准确,这一过程通常耗时6-7年。有了积极的临床试验结果之后,研发机构再向药监部门进行报批,注册生产并上市销售。上市后可能会进行Ⅳ期临床实验,进一步验证药物的安全性、有效性、不良反应等。

抗癌药物研发的难点很多。首先癌症病理复杂,病人个体差异明显,导致对应的药物治疗方案不尽相同。因此,一个有效的药物靶点需要经过漫长的研究和反复的验证。其次癌症治疗的目标是杀死肿瘤细胞,但药物通常在杀死肿瘤细胞的同时也容易损伤正常细胞,造成严重的毒副作用,这就要求抗肿瘤药物需要具有一定的靶向性。此外,靶点的突变会导致严重的耐药性,以激酶抑制剂为例,一个药物成功上市后,还需要去继续开发二代、三代的抑制剂来解决耐药性的问题。

记者:新药上市前会在国内经历哪些审批流程?一般需要多长时间?

廖学斌:新药上市前要经历临床试验申请审批和药物上市申请审批。近十年来,我国临床审批和上市审批的耗时较长。目前国家已经意识到新药审批耗时长这一问题,并着手进行了改善。当前,我国药物上市审批的总时限390天,已经接近美国的330天。2018年7月,国家药品监督管理局发布了“关于调整药物临床试验审评审批程序的公告”,极大缩减了国内新药上市的审批时长。公告显示,申请人按照相关要求提交新药首次临床试验申请和申报资料后,药审中心会在收到申报资料后的5日内完成形式审查。符合要求或按照规定补正后符合要求的,将发出受理通知书,自受理缴费之日起60日内,未收到药审中心否定或质疑意见的,申请人可以按照提交的方案开展临床试验。

记者:国内致力于抗癌新药研发的人才队伍如何?其中哪一环节比较薄弱?

廖学斌:目前国内从事肿瘤新药研发、生物新药研发的人大多是海归,有些海归还把他们在国外的团队带回来一起从事研发工作,这是一个好现象。药物开发需要有经验的临床研究人员,尤其是能开展第一次人体临床试验的研究机构。目前国内各个药物研究阶段的队伍都有待加强,尤其是基础研究、早期临床研发以及临床研究阶段的人才资源比较匮乏。造成这种现状的主要原因首先是国内药企过去主要是以中药和仿制药为主,从事创新药早期临床试验的企业很少。其次,过去进行新药研发的跨国药企,在中国进行的也大多是后期的临床试验,早期的方案制定和试验设计主要由海外团队进行,国内团队主要涉及临床方案的执行和修改。

投资:新药研发有多“烧钱”?

记者:据报道,市场平均开发一个新药的成本已经高达26亿美元,而在70年代是1.79亿美元。为什么新药研发如此烧钱?钱主要用在了哪些环节?

廖学斌:新药研发平均耗时十年以上,且在各个阶段都需要有持续的资金支持,高耗时必然导致高投入。据欧盟委员会发布的调查显示,大型跨国药企诺华药业在2016年的研发投入费用高达90.02亿欧元。数据显示,全球研发投入前十的药企,2017年的研发/销售收入占比基本在20%以上,最高达到45%。跨国药企的全球竞争力与其高研发投入不无关系,持续的研发投入催生了高质量的药物产出。通过工业化、标准化的研发流程,跨国药企实际上将新药研发这一风险事件变成了“概率”事件。要想不断地产出优质的创新药,就需要持续的资金投入。

药物研发所有环节中,临床试验是历时最长、投资最大、风险最高的环节。从过去十年的数据统计来看,药物的临床成功率不到10%,其中肿瘤药物的成功率更低。大量药物在临床研究中失败。随着临床试验项目设计越来越复杂,临床研究费用也水涨船高。对于创新药尤其是Ⅰ类创新药,要完成全部开发,目前只有全球制药巨头才能做到。一般公司在完成前期研发、到达阶段性节点后,受制于后期研发庞大的资金压力,绝大多数公司会将项目转让给大制药企业,或者与之合作开发。

记者:国外投资主体大多是大型药企巨头,为什么国内新药研发资金主要来源于国家投入?

廖学斌:从企业角度考虑,新药研发所需要的投资动辄几千万或上亿元。对于规模小、利润微薄的制药企业而言,如何筹集用于新药研发的资金是一大难题。从投资角度考虑,首先是国内的投资者不成熟,少有专注投资新药研发、熟悉药物研发全链条的合格投资者。对新药研发行业,特别是产业化的环节缺乏理解,加上缺乏足够成熟的资金,导致国内投资人容忍不了长周期的新药投资。其次是国内知识产权保护体制不健全,企业不愿意金研发容易被“抄袭”的产品,投资人也会觉得风险太大。最后,国内缺乏真正通过创新型药物研发实现高投入高回报的明星企业,因而缺少对社会资本的示范效应,本身也不能形成正循环,由明星企业领头,加大整个行业对创新型药物的投入。

记者:据了解,国内投资主体对新药研发的投资,往往集中于新药上市前的“临门一脚”,致使新药研发的其他环节资本极度匮乏。您如何看待这一现象?

廖学斌:新药研发的初始阶段常有各种科研经费、政府基金或非营利性基金的支持。如投早期项目的种子基金或天使投资人,许多大型跨国药企也建立了专投早期研发项目的基金。新药研发项目越到后期,特别是进入到临床试验阶段时所需的投资越大。例如临床前研究到临床Ⅱ期的概念验证阶段,因资本严重缺乏,被业内人士称为新药研发的“死亡之谷”。在企业自主资金不能满足需求时,通过IPO或者增发新股是药企筹集资金的重要手段。

目前国内新药研发投资尚未形成完整的资金链,在药品研发的前中后期没有对应的基金进行全程的投资和扶持。正因如此,使得很多投资者不敢在药品研发的前期贸然投资。即使进行了投资,考虑到风险以及后期的不确定性,也会出现投资人急于撤出而导致的新药研发资本短期化问题。国产创新药研发的资本问题,需国内药企、政府、投资者等多方力量共同努力。随着医药大环境的改善,也有越来越多的投资者开始关注创新药,长期困扰药企的资金问题也有望得到解决。

思考:如何破解“药神”难题?

记者:2016年,中国医药市场产值占据全球医药市场30%的份额,在这30%的份额中,仿制药占了其中的65%;而在发达国家70%的市场份额中,只有18%是仿制药。这两组截然不同的数据说明了什么问题?为什么仿制药在中国市场上占据了如此大的份额?

廖学斌:以上数据表明我国新药研发的能力相较于国外药企还有很大的差距,新药研发能力和水平亟待提升。我认为我国创新药研发数量不足的主要原因有以下两点。

首先我国的科研模式与国际开发新药的模式不同。大型跨国药企的资金主要用在了临床研究,而化合物筛选及非临床研究等的研发和投入模式形式多样。我国虽然已成为全球第二大医药消费市场,但我国医药产业“大而不强”。医药行业发展仍是粗放式仿制发展模式,处于产业链的低端。仿创结合、以仿为主的格局尚未改变,同质化竞争严重。由于基础研究薄弱,代表行业先导的自主创新药物发展也相对滞后。

其次是我国的医药研发投入严重不足。2013年全球前十的制药企业的研发资金投入均超过40亿美元,其中某些药企当年获批的新药可能不到4个。我国的制药企业虽然多但是较分散,利润率低,研发投入严重不足。2014年我国67家上市制药企业公布了研发投入数额,总计53.56亿元。而大型跨国药企罗氏公司在这一年的科研投入,是这个数字的10倍。

记者:美国有一些研究型医院设有大型科研专用平台来专门研究治疗重大疾病和疑难杂症,如麻省总医院、MD安德森癌症中心等。我们能否借鉴美国研究型医院的模式?

廖学斌:研究型医院是新药研发和成果转化之间的一个极好平台。研究型医院是以新的医学知识和新的医疗技术的产生与传播为使命的, 坚持临床与科研并举, 在自主创新中不断催生高层次人才和高水平成果的一流医院。研究型医院既是一种医院管理的创新理论,也是一种医院发展的新型模式,值得积极探索与实践。目前我国已经把研究型医院建设纳入了中长期发展规划,这将是未来我国医院发展的一种新型模式。

由于国内医疗大环境的严峻形势以及医院背景及自身条件限制等,研究型医院的建设理念仍然不甚明朗,大范围开展研究型医院的探索一直深受其扰。目前,北京协和医院作为国内医疗界的领航者之一,较完满地实现了医疗与科研的融合。中国人民解放军总医院、上海瑞金医院、华西医院和西京医院等十几家全国领先的大型三甲医院正在积极建设,致力于成为真正的研究型医院。

记者:目前我国数十种获批上市的国产Ⅰ类新药中,没有一个靶点是自主发现的。有人认为主要原因是国内科研人员为了出成果、发论文,习惯在国外靶点基础上“跟跑”。您认同这一观点吗?您认为我国新药研发领域想要提升自身创新能力,应从哪些方面做起?

廖学斌:国产新药数量不足,可能不全是“跟跑”的原因。新药研发有一个较长的周期,从发现靶点到Ⅰ类新药的问世,可能需要长达几年、几十年的研究。例如获得2018年诺贝尔奖的PD-1抗体药物,是在2014年获批上市的,但它最早的基础研究是在20世纪90年代进行的。目前国内有很多药企和科研机构在做研发工作,因为周期漫长,所以暂时还没看到成果。我认为这一现象是正常的,我们需要给新药研发留有耐心和时间。

要解决我国创新药物能力不足的问题,我认为可以从几个方面着手进行改善。首先要鼓励药物的基础研究,基础研究是所有创新药物研发的源头。其次要鼓励转化医学的研究,“转化”的意思是,临床医生提出临床问题后,通过临床基础研究来回答这个问题,这是一个不断循环的探索过程。目的是针对不同患者、不同表型特点,进行深入地研究,从而提出新的诊断和治疗方案。然后还应鼓励创新和应用性研究,改革唯论文、唯“帽子”的人才评价体系,逐步完善人才培养制度、设定自由的研究方向。同时还需在制度上鼓励科研人员保持沉稳的心态,在创新研究的漫漫长路上能够静下心去探索。

目前我国的医药产业正在迅速发展,随着国家“重大新药创制”科技重大专项的实施推进,我国新药创制格局发生改变,一批药物创制关键技术和生产工艺得以突破,我国自主研发的创新药物也逐年增加,不但在一些领域打破了国外专利药物的垄断,而且药品安全性、可靠性也在逐年提升。我国医药研发正由仿制逐渐走向创制,国家正从一个医药大国向医药强国迈进。


廖学斌,国家特聘专家,清华大学药学系教授、博士生导师

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靶点 新药问世 自主抗癌药 孕育之路

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作者系裴媛

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