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“铁门”靶向抗体研究进展
时间:2020-04-17 09:11:36来源:汉斯出版社
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提要:铁元素作为生命体不可或缺的微量营养素,广泛参与生命体的多种生物功能中。

铁元素作为生命体不可或缺的微量营养素,广泛参与生命体的多种生物功能中,如细胞呼吸、DNA复制、细胞周期、活性氧产生。正常情况下,机体铁稳态受到严格调控。转铁蛋白受体1(transferrinreceptor1,TFR1)这一“铁门”作为细胞摄取铁的主要途径,在维持机体铁稳态中起关键作用。

(图片来源于网络,侵删!)

正常情况下,机体各组织TFR1的表达受到严格调控,仅维持基础表达。但在很多肿瘤组织中,铁代谢被重新编程,TFR1表达显著提高。靶向TFR1抑制肿瘤细胞铁摄入已经在多种恶性肿瘤中被证明具有铁耗竭性抑制增殖、促进凋亡的作用。在汉斯出版社《药物资讯》期刊中,有论文将从TFR1抗体应用的基础开始对TFR1抗体的最新研究进展做一综述。

人体内铁稳态受到严格调控。在全身水平上,骨形态发生蛋白–铁调素–铁转运蛋白轴对全身铁稳态进行调节,表现为当机体缺铁时,肝脏铁调素分泌下调,细胞表面铁转运蛋白运铁能力增加,一方面增加食物来源铁在小肠壁细胞向血液循环系统输入,一方面包括巨噬细胞在内的储铁细胞铁输出增加,通过增加外源和內源铁释放使得血液循环系统铁载量增加,反之亦然。在细胞水平上,目前研究最透彻的是通过铁调控蛋白–铁蛋白/TFR1轴进行细胞内铁稳态调节,表现为当细胞缺铁时,铁调控蛋白表达增加使TFR1表达增加,增加铁摄取,细胞内储铁铁蛋白表达减少,减少摄入铁的储存,增加细胞代谢用铁,反之亦然。

不可否认,TFR1抗体介导的脑内药物递送极大增强了药物脑内生物利用度,有助于提高药物治疗指数。目前进入临床的以TFR1抗体进行脑内递送的药物JR-141、SGT-53已完成二期临床试验。JR-141治疗MPSII临床效果良好,SGT-53与TMZ联合治疗脑胶质瘤也展现巨大潜力。相信随着对TFR1在BBB管腔膜上介导的转包吞机制的深入了解和更多新型纳米载体的开发,无论是药物跨血脑屏障转包吞效率,还是药物载量上都会得到很大提高,脑部疾病治疗最大的屏障终将被攻克。除此之外,TFR1抗体在脑部之外的疾病诊治中也表现出很大潜力,高代谢的肿瘤细胞无论是对物质和能量的需求都远远高于正常细胞,TFR1作为细胞摄取铁的主要途径,在多种恶性肿瘤中呈现高表达。针对TFR1开发的免疫探针、免疫毒素、重组抗体、免疫脂质体、免疫纳米颗粒等在血液恶性肿瘤、胰腺癌等恶性肿瘤的诊治中表现出巨大潜力。

当然,TFR1在造血干细胞等快速增殖的正常细胞上也呈现高表达,TFR1抗体的使用不可避免的会对这些细胞产生一定影响。以TFR1抗体开发的靶向药物需要在临床前进行充分的安全性评估,这可能是TFR1抗体相关药品走向临床使用的最大考验。但同时也有相应的机遇存在,比如通过将TFR1抗体与基因疗法结合,通过抑制致癌基因,激活抑癌基因等,实现对肿瘤细胞的双重甚至多重靶向。SGT-53就是以TFR1抗体结合p53抑癌基因构建起的靶向基因疗法。临床实验表明,SGT-53在自身抗肿瘤作用的基础上,还可以增加肿瘤细胞对其他抗肿瘤药物的敏感性,逆转耐药性。可以预见,依托TFR1抗体的靶向基因疗法将在多种恶性肿瘤治疗中发挥更大作用。

文章来源:https://www.hanspub.org/journal/PaperInformation.aspx?paperID=35061

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铁门 靶向 抗体 研究进展

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