千人智库官方二维码

首页  >   千人智库 > 学术进展 > 生物医药
PCSK9与肿瘤发生发展关系的研究进展
时间:2021-03-17 09:00:00来源:汉斯出版社
提交需求
提要:前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin kexin 9,PCSK9)是前蛋白转化酶家族的第9个成员。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin kexin 9,PCSK9)是前蛋白转化酶家族的第9个成员,主要由肝脏分泌,在肝、肾脏、小肠、脑等组织中表达。PCSK9具有四段序列,包括信号肽序列、原结构域序列、催化结构域序列及富含半胱氨酸和组氨酸的c末端区域,产生于细胞内质网,细胞外分泌前为无活性酶原形式。

PCSK9通过调控低密度脂蛋白受体(LDLR)来调节低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),具体机制是在肝细胞表面上LDL-C与LDL-R结合,形成囊泡后通过胞吞作用进入细胞内,PCSK9与LDL-R结合后将LDL-R导向溶酶体进行降解,导致肝细胞表面的LDL-R受体减少,从而减少了LDL-C的吸收,升高了血液LDL-C水平。在汉斯出版社《医学诊断》期刊中,有学者研究发现胆固醇与癌症的发生密切相关,胆固醇是脂筏结构的关键组分,其通过调节脂筏结构影响信号转导通路,血浆胆固醇水平升高会导致脂筏中胆固醇的积累减少细胞凋亡,促进肿瘤细胞的生长。

血清中70%的胆固醇以脂蛋白复合物LDL-C的形式存在。胆固醇代谢异常通过影响脂筏结构和功能、促进氧化应激和炎症反应等机制在癌症的发生发展中起一定作用。韩国研究人员的一项前瞻性研究纳入近120万例受试者,进行14年的随访,结果显示,TC与男性前列腺癌、结肠癌和女性乳腺癌发病呈正相关,这个与其他研究也是一致的。此外,还有研究发现高TC和LDL-C/HDL-C比值升高的患者结直肠癌远处转移、乳腺癌转移的发生率上升。

凋亡是哺乳动物细胞对生理性、病理性刺激作出的一种快速而机制复杂的反应。细胞凋亡是一个主动的由基因决定的自动结束生命的过程,由于细胞凋亡受到严格的由遗传机制决定的程序性的调控.所以也常常被称为细胞程序性死亡。诱导细胞凋亡的因子可分为物理性因子和化学及生物因子,物理性因子包括射线,较温和的温度刺激等,化学及牛物因子包括活性氧基团和分子等。肿瘤的发生与细胞凋亡紊乱有密切关系,肿瘤细胞的无限生长是肿瘤细胞凋亡受抑制的结果。

目前发现两条凋亡的途径:一条为内源性途径,也称为线粒体途径;另一条为外源性途径,即死亡受体激活途径。线粒体途径是指当线粒体功能紊乱时凋亡随即启动,它是凋亡发生关键因素。目前发现线粒体调节细胞凋亡有以下3种机制:1)线粒体电子传递与能量代谢的破坏;2)细胞氧化状态的改变;3)线粒体膜通透性改变导致介导细胞凋亡的分子的释放。

有研究者利用微阵列技术探索功能获得性突变D374Y-PCSK9在转染18小时的肝癌HepG2细胞中基因表达通路,发现D374Y-PCSK9在类固醇生物合成、类固醇代谢及胆固醇生物合成的通路中是高表达,而在应激反应、病毒应答及未折叠蛋白质应答通路是低表达。有学者证实PCSK9诱导胆固醇合成基因上调从而导致体内胆固醇减少,此外还发现PCSK9在肝癌HepG2细胞内除影响胆固醇代谢还可作用其他基因表达通路,而这些通路与胆固醇的代谢是无关,包括蛋白质泛素化、异物质新陈代谢、细胞周期、炎症及应激反应。PCSK9除了在维持胆固醇稳定中的作用外,还与细胞周期、凋亡、炎症及应激反应等多条通路的调控相关,与肿瘤密切相关。

PCSK9在脂质代谢等方面研究已经证实PCSK9成为治疗高胆固醇血症的新靶点。PCSK9通过与肝细胞表面的LDL-R受体结合减少LDL的吸收而影响血清LDL水平,血浆胆固醇水平升高会导致脂筏中胆固醇的积累减少细胞凋亡,促进肿瘤细胞的生长。研究发现PCSK9通过调控Bcl-2家族作用于线粒体,调控促凋亡因子和抗凋亡蛋白在细胞凋亡过程中所起的作用,PCSK9在肿瘤的发生发展中扮演着重要的角色。研究PCSK9对细胞凋亡的影响,在肿瘤细胞的增殖、运动、黏附和侵袭过程中PCSK9如何进行调控,为肿瘤诊断以及治疗策略的选择提供新的思路,为PCSK9成为抗肿瘤的新靶点,具有十分重要的意义。

文章链接:https://doi.org/10.12677/MD.2021.111007

标签
pcsk9 肿瘤发生 发展 关系 研究进展

版权声明:千人智库网系千人智库唯一官方网站,凡转载本网内容请注明来源与作者。

作者系本站编辑

评论详情

   暂无相关评论!
RSS订阅