徐平龙:保持一份做科研的好奇心
时间: 2017-06-20 来源:《千人》杂志
提要:3月27日,徐平龙教授在Nature Cell Biology在线发表了“细胞‘营养太好’,可能会降低机体的抗病毒免疫机能,病毒也会趁虚而入”这一相关成果。

徐平龙:保持一份做科研的好奇心

 

本刊记者/陈佳

3月27日,徐平龙教授在Nature Cell Biology在线发表了“细胞‘营养太好’,可能会降低机体的抗病毒免疫机能,病毒也会趁虚而入”这一相关成果。据徐平龙教授介绍,细胞的营养环境和细胞间的物理接触状态能通过一种称为Hippo通路的细胞机制,控制了细胞内对病毒及内源遗传物质的识别,因此调控了其启动的抗病毒天然免疫。因此他的课题组在细胞微环境和宿主防御相互作用的研究中,首次发现细胞营养与物理接触等微环境对抗病毒天然免疫应答的重要调控和相应的分子机理。

这一有趣的发现在学术界受到重视,国际专家在同一期的NCB上写了专评介绍这项发现。之后不久,又有专家在Science子刊上写了专述,对这一研究发现进行宣传。徐平龙教授认为这一发现的重要意义更多表现在学术理论上:首次明确了细胞微环境,包括细胞营养和细胞间接触状态对细胞抗病毒天然免疫进行重要调控。这一认识一方面帮助我们理解宿主抗病毒的防御机制,另外一方面为发展抗病毒的防治手段提供一些新的理论和实验依据。除了此项发现外,徐平龙教授的研究团队在抗病毒天然免疫信号的终止机制和新功能上也取得了一系列突破,相关研究结果发表在Genes & Developments、Cell Host & Microbe、Molecular Cell和Science Advances等国际权威学术期刊上。

本期《千人》杂志“科学家”栏目对话国家“青年千人计划”专家、浙大生命科学研究院教授徐平龙,聆听他在浙大生研院的科研与生活经历。

 

抗病毒天然免疫机制的深耕者

自然界中大概有2000多种不同的动物病毒,但是真正能致病的只有50多种。那么为什么这50多种病毒能致病呢?徐平龙教授解释道:“这些致病病毒都有不同程度的逃逸或抵御抗病毒天然免疫机制的能力。”

徐平龙教授介绍道:“细胞质核酸识别启动的抗病毒天然免疫机制是我们机体几乎每一种细胞里都会存在的,是一类非常古老且进化上非常保守的生物学机制——它能够感知到细胞质中的核酸物质,也就是为大众所熟知的RNA和DNA,通常来自于正在细胞内进行复制繁殖的病毒,或者因自身细胞损伤导致的泄露。换言之,病毒与部分细菌的核酸物质能被该机制感知到,之后该信号机制强力激活,最终导致生成大约几百到上千种基因产物(蛋白质、RNA等)。这些基因产物能够快速限制病毒复制并增强自身或周边细胞的病毒抵抗能力,让周边的细胞也保持‘警戒’状态以抵抗病毒感染。”

抗病毒天然免疫机制作为当前生物医学研究的前沿之一,是一类相对认识较晚、所知较少的生物学机制,也很少为普通大众所了解。但是这种机制对于我们的抗病毒感染非常重要。最近的研究数据表明,这一机制的异常对于自身免疫疾病的发生非常关键,并在肿瘤和部分神经退行性疾病中有潜在重要功能。

由于对抗病毒天然免疫机制的深入研究,徐平龙教授畅想着,能否通过小分子化合物和其他调控方式在特定时期内提高特定个体的天然免疫能力,或者是通过抑制该机制,控制自身免疫的强弱,保护器官免受自身免疫疾病的损害。虽然这两个方向实际应用上的研究暂时都还属于“无人区”,这些畅想的实现也必然要经过一段摸索的黑暗期,但是徐平龙教授对此仍心驰神往。

科研合作对于研究进展非常关键,但实际情形中也是相当的敏感和复杂,需要双方契合性格和理念。徐平龙教授和浙大转化医学研究院的邹建教授合作得却如亲兄弟般默契。徐平龙教授和邹建教授是大学同学和研究生同学,也在差不多的时间回国共同加入浙大,他们之间一直保持着密切的合作。两人的课题组共同开发出了一套快速评价基因抗病毒功能的斑马鱼模型。这个模型整合了近年来斑马鱼上的基因编辑和基因操作上的革新技术以及斑马鱼系统的优势,具有直观、高效和快速的特点。

这个模型中所用到的斑马鱼是一种身体延长而略呈纺锤形,头小而稍尖,吻较短,全身布满多条深蓝色纵纹的鱼,这种鱼有斑马的条纹,在水族箱内成群游动时也犹如奔驰于非洲草原的斑马群,故此得斑马鱼之美称。斑马鱼和人类基因有着87%的高度同源性,作为模式生物的优势很突出。徐平龙教授指出,斑马鱼的细胞抗病毒机制和人类非常相似。其产卵和繁殖能力很强,养殖成本低廉,因此我们能对斑马鱼进行大批量的分析。而且,斑马鱼的胚胎是透明的,可以直接在显微镜下观察。另外,斑马鱼胚胎前期的抗病毒机制只依赖于天然免疫,(人类的获得性免疫和天然免疫同时存在,对病毒防御都很重要)。因为没有获得性免疫的干扰,天然免疫功能的观察会更清晰。

徐平龙教授强调,他们研究的斑马鱼模型整合了基因编辑技术和斑马鱼的优势能实现快速研究抗病毒基因的生理功能,并可以进行较大规模的化合物筛选和批量基因功能筛选。这里提到的生理功能是在整体动物水平上的真实功能,较之于研究细胞水平上的抗病毒功能,这个模型具有非常独到的优势。

 

肿瘤相关研究曾是“旧爱”

2013年回国之前,徐平龙教授在美国加州大学旧金山分校主要从事肿瘤微环境调控和肿瘤转移的相关研究。众所周知,能否控制肿瘤转移对于癌症患者来说是至关重要的。假若有一天我们能实现对肿瘤转移的控制,谈癌色变很可能将成为历史。

据徐平龙教授介绍,肿瘤转移,比如比较常见的肿瘤骨转移、肝转移、脑转移和肺转移,是导致90%癌症病人过世原因。而且肿瘤转移是一个非常复杂的过程,当前也缺乏有效的医疗控制手段。最近几年学术界逐步认识到很多类型肿瘤的转移可能发生在其形成的早期,这使得肿瘤转移的控制更为艰难。

徐平龙教授从事的肿瘤微环境和肿瘤转移的互作调控研究,具体说来就是研究肿瘤细胞和免疫细胞如何接受肿瘤微环境生成的信号,如何进行信号转换,从而调节肿瘤和免疫细胞的存活、分化和增殖,以期对癌症转移机制有更深刻的理解。回国之后,徐平龙教授的主要研究方向虽然转向了抗病毒天然免疫机制,但他的团队对Ⅰ型干扰素对肿瘤细胞和免疫细胞作用以及肿瘤转移的调控还是很有兴趣。徐平龙教授表示:“肿瘤转移本身是多因素的过程,单独的一类药很难显著抑制肿瘤转移,我们的长远目标是研究是否能将Ⅰ型干扰素等免疫调节因子和多类药物联合作用,达到抑制癌症转移的目的。”

提及肿瘤研究,不可绕过的一个话题就是经由魏则西事件推上风口浪尖的肿瘤免疫疗法,但是尽管出了魏则西事件,很多患者仍将肿瘤免疫疗法当做最后一根救命稻草。一方面是国家目前没有放开此方面权限,另一方面是肿瘤患者对肿瘤免疫疗法的的迫切需求。

徐平龙教授表示他个人赞成国家对免疫疗法加强管理。主要原因是当前多种细胞免疫或免疫药物疗法只对特定类型的癌症有一定的疗效。比如肿瘤细胞疗法CAR-T除了对部分血液瘤,也就是我们所说的部分白血病有较好疗效,对实体瘤的治疗效果非常有限。这几年,用PD-1、PD-L1单抗抗体增强T细胞抗肿瘤能力的药物是免疫药物疗法的突破性进展,但当前其也有很大的局限性,基本上只对某些特定的黑色素瘤有很好的效果。

徐平龙教授建议道:“对于肿瘤免疫疗法,一方面需要迫切加强基础和临床研究,尽快提高各种免疫疗法的针对性和效用,另一方面媒体也应该客观地宣传免疫疗法的局限性,让公众了解现实情况。”

 

对工作和生活都保持热情,少些功利心

生活中的徐平龙教授爱好十分广泛,比如在办公室和家里都养殖了漂亮的海水珊瑚缸。谈及在别人眼中“苦行僧”般的科研生活时,徐平龙教授说:“我从小对水生生物就有浓厚的兴趣,我实验中也常常要以斑马鱼为对象。鱼类和珊瑚是我非常喜欢的东西,以喜欢的东西作为工作对象,是工作和兴趣的一种结合,我感到很幸运。”

1994年徐平龙教授在四川大学学习生物学开始,就一直从事生命科学领域的相关学习和研究,在这20多年生涯中,徐平龙教授认为“好奇心”是一直支撑着他进行科学研究的动力。“从事科学研究总是在探索新的未知事物,而不是一成不变的重复;选择这份职业也能比较自由的选择工作方向和工作时间。我对工作和生活中的很多事情一直有好奇心,而科研是一个不断满足我好奇心的过程。”

2013年,在美国加州大学旧金山分校从事9年的科学研究工作之后,徐平龙教授还是选择回国,加入浙大生研院担任PI并组建独立实验室。徐平龙教授对生活充满激情,他有着很多个人爱好:潜水、游泳、海钓、背包客、驾驶……但是回国之后,他的这些个人爱好由于担任PI的工作压力和客观条件的原因,受到了很多限制,但是他认为是非常值得的付出。“国内快速发展的从事基础研究的科研条件、回国后更好的学术生涯发展机会、在国内从事科研和生活的归属感,以及浙大要做国际一流研究型大学的办学理念,这些因素都促使我回国的重要因素,并让我对在国内开展创新研究充满信心。”

当然,对国内高校的研究环境,徐平龙教授也并非全然满意。比如说国内部分科研工作者对研究工作其实兴趣一般,但出于个人职业晋升、价值和社会评价等因素,被迫困在没有太多热情的基础研究学术环境中。他建议国内高校提供和建立多样化的工作评价方式。

徐平龙教授是幸运的,他对科研工作始终保持着热情。在实验室组建伊始,国家“千人计划”特聘专家、浙江大学生命科学研究院院长冯新华教授给予了很大的帮助,他和浙大为生研院创造了可以说是国内最好的科研条件和氛围。组建新实验室常会遇到的实验室空间、经费、招生等困难,徐平龙教授基本没有遇到。徐平龙教授表示他回国之后的主要困难还是在研究工作层面,诸如学术方向的把握、学生训练、基金申请和新研究模型的建立等。面对这些困难,徐平龙教授的解决之道很“简单”:多花时间,多花精力,不太计较个人的得失。

在指导学生上,徐平龙教授表示:“我的理念比较简单,学术上严格要求,生活上则多照顾、多理解他们,鼓励总是比责骂更有效。”徐平龙教授强调:“在实验室管理上,我注重付出与收获的公平,反对实验室内部的竞争,希望实验室创造一种学术观点自由的氛围。”

在实验室里,徐平龙教授希望学生能在融洽互助的环境中,开心从事科研,培养对学术的好奇心。他与学生之间是一种相对平等的合作关系。如今,徐平龙教授带领的实验室已经逐步上了轨道,定期都会有新的前沿课题的开展和创新成果的产出。。

 

陈佳


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