苦心钻研12年,人血清白蛋白从稻田中“种”出来
时间: 2017-07-13 来源:《千人》杂志
提要:杨代常教授也是“千人”专家中的一员,十几年前,他就开始了植物源重组人血清白蛋白的相关研究,也即从水稻中提取人血清白蛋白。

苦心钻研12年,人血清白蛋白从稻田中“种”出来

 

——专访中国首创“稻米造血”科学家杨代常

/本刊记者 陈佳

5月份,一篇名为“中国首创‘稻米造血’进入临床研究阶段”的文章在“千人计划”专家群体内广泛流传,众多“千人”专家纷纷为这篇文章的主人公——杨代常教授点赞。杨代常教授也是“千人”专家中的一员,十几年前,他就开始了植物源重组人血清白蛋白的相关研究,也即从水稻中提取人血清白蛋白。

杨代常教授在这项研究上坐了十几年的“冷板凳”,如今,“冷板凳”终于被捂热了。他所研发的植物源重组人血清白蛋白注射液,获准进入人体临床研究。众多媒体将这一新进展评价为“我国植物生物反应器研究与利用的一座里程碑”。

本期《千人》杂志“本刊关注”栏目对话杨代常教授,走近他辗转多方步入大学校门、苦心研究12年“稻米造血”、以及他为保护国家专利创立公司的故事。

“稻米造血”有望缓解人血清白蛋白短缺

据悉,人血清白蛋白已成为中国一线大宗临床用药,广泛用于肝硬化腹水、烧伤烫伤、失血性休克、术后体液补充、癌症和艾滋病人放化疗的辅助治疗以及生物制品的赋形剂等。在血清白蛋白的需求上,我国面临420吨的年需求量,但是从血浆中的自主生产白蛋白只有120吨左右,除去200多吨依赖进口不说,还面临着100多吨的市场缺口。杨代常介绍道:“人血清白蛋白是一种战略物资,我们的研究对于国家来说具有重要的战略性意义。”

事实上,国际上在1981年开始就试图通过基因工程技术生产重组人血清白蛋白,如今已经过去30多年,一直没有获得突破性进展。而杨代常独辟蹊径研究的植物源重组人血清白蛋白攻克了众多关键技术,其产品最终获准进入人体研究。

谈及这项研究的难点所在,杨代常教授的语速明显快起来了,这些难点是他十几年如一日细细琢磨过的,他对其技术的难点了如指掌。“我们的研究主要是攻克了两个层次的难关。”

第一个层次是植物表达体系的难点,有三个:1、表达量的问题,1公斤稻谷可以产出约10克血清白蛋白,这是目前全世界最高的产量水平,也证实了植物体系表达量的问题;2、成本问题,水稻种植成本低,产量高,加之植物源重组人血清白蛋白工艺简单,相应的成本也就低;3、规模化难题,在重组人血清白蛋白的研究上,国外还处于研究、研发的阶段,而杨代常教授的团队已经建立起一套完整的规模化生产工艺流程,其生产规模和技术水平已经达到国际领先。

另一个层次是与人血清白蛋白相关的一些难点:1、白蛋白用量比较大,一次需要用到10克甚至50克,由于用量较大,对于纯度的要求相应就高,要达到99.99%以上,这个纯度对于工艺开发来说是个极大的挑战,而杨代常教授的团队已经可以达到99.9995%这样一个接近6个9的纯度。2、白蛋白具有结合小分子的功能。这一功能在药理上有一定的作用,但是在工艺上,意味着它容易结合一些内毒素,更为麻烦的是,一旦结合上这些内毒素便很难去除。杨代常教授带领团队就如何去除内毒素进行了大量的研究,以保证白蛋白的安全可靠。3、高纯度之下的杂质含量检测,极高的纯度同时也意味着极低的杂质,如何检测、鉴定这些杂质,也成为白蛋白研究过程中的一个难点所在。杨代常教授带领团队经过四年的努力已建立起一整套检测、鉴定杂质的体系与方法。

据杨代常教授介绍,他们从稻米中“种”出的血清白蛋白的各项质量指标达到或高于《中国药典》2015版人血白蛋白项下的标准,临床前数据表明植物源重组人血清白蛋白在结构、药效、药理药代和毒理毒代与市售人血清白蛋白一致,符合进入临床试验的安全、有效和质量可控的要求。

成果的取得让人振奋不已,但是殊不知,杨代常教授刚开始开展这项研究的时候,旁人都纷纷劝他“赶紧放弃”,而如今回忆起这些劝告时,杨代常教授表示很理解这些想法:“自己从事的是原始创新,难度确实很大,但是我有坚定的信念一直支撑着我坚持下去,同时我也对这项研究有信心,因为它瞄准的是国家的重大战略需要,这样一来,我的目的性就很强,遇到困难的时候也不会感到盲目。”

杨代常教授也鼓励和他一样正在从事原始创新的科研工作者:“一定要坚持,原始创新肯定会遇到很多困难,一定要敢于做下去。任何一项研究,只要有市场需求,尽管存在很多技术问题,但成功就只是时间和金钱的问题。”

几经辗转的上学路

1971年,还在上初中的杨代常教授因为当时初中基本上学不到什么知识和家境贫困的缘故,辍学到所在村的农科所从事农业技术工作。在这里,杨代常教授由于技术工作做得相当出色,不久之后便被调到镇上的农技站,成为镇农技站的一名正式职工,然而,在做技术工作的过程中,杨代常教授仍深感知识不足,需要上大学、需要学习。

1975年,杨代常教授迎来了第一次机会。当时公社的书记想要推举他上大学,但是恰好彼时他被派到广西进行杂交水稻相关培训,便遗憾地与这次机会失之交臂。1980年,第二次深造学习的机会又悄悄降临,杨代常教授想乘上当时“劳务输出”的东风,考外语,去国外学习,但是天有不测之风云,他被检查出患有甲亢,便又错失了这次机会。

1983年,又一次机会落在杨代常教授的身上。当时的农业厅厅长因为他在杂交水稻上的贡献,让他到华中农业大学黄冈分院去学习,录取通知书都已经下来了,但是无奈镇政府主要负责人以不愿意失去杨代常教授这个技术骨干为由,死活不让他离开。几经商量,镇党委主要负责人提出让县农业局派3个本科生来补杨代常教授的空缺,才能放他走的条件。然而在那个大学生紧缺的年代,3个本科生何其困难,因此杨代常教授的“大学梦”再次“泡汤”。

1985年,在广西杂交水稻培训班时认识的武汉大学教授朱英国院士告诉他,武汉大学招收首届插班生,报考年龄限制在 30岁内。杨代常教授笑称:“当时,我正好30岁,符合这个条件,加之朱英国教授支持、鼓励我考插班生,我终于有机会上了武汉大学,实现了上大学的心愿。”

之后,杨代常教授辗转菲律宾、美国等地深耕分子医药研究。2005年,在美国生活工作了6年的杨代常教授回到祖国,并于2006年创办了武汉禾元生物科技股份有限公司(以下简称禾元生物),正式踏上了产业化的艰辛道路。

问及创办企业的原因,杨代常教授笑着说:“在美国工作时,有件事情感觉很不好,美国专利保护制度很完善,专利保护做的很好,当完成技术研发后,在专利申请后签字后,放弃了所有的权利,而且这些专利很可能在将来来限制自己国家的生物技术发展,没有主人公感觉,相反,我们国家当时不够重视知识产权保护。我们在武汉大学做了植物生物反应器这个体系,发现这个体系非常好。为了保护这个体系的专利,就申请注册了禾元生物,把专利买回来,申请了国际专利。”随后,禾元生物便在保护专利的初衷下,瞄准白蛋白产品,不断发展壮大。

未来还有几个“水稻系”新药申报创新生物药

禾元生物成立伊始,面临着技术、资金等多重困难,“只有咬牙坚持,依靠员工和科学理念,攻克技术上的难关。”而资金上的困难也显得异常棘手。“从2008年就开始募集资金,到现在情况才好一些。我们花了30%的时间去募集资金。”

禾元生物的成立,标志着杨代常教授本人也在实现着由单纯的学者向学者型企业家转变。杨代常教授坦言:“虽然在武汉大学和在禾元生物都是为了做科研,但是目的却不相同,学校做科研是为了解决一些科学问题,几乎是不计成本的。而企业的科研是面向市场,不仅要解决科学问题,还要考虑成本问题。”在这种现实情况面前,杨代常教授需要不断地“挤时间”去进行阅读大量文献和带领研发人员开展各项研究工作,没有周末、没有白天黑夜、没有节假日,成了杨代常教授的常态。

幸运的是,杨代常教授受到了政府相关政策的大力支持。“国家食品药品监督管理局的药品审批制度改革给我们带来了好处,我们的植物源重组人血清白蛋白注射液整个审批下来是1年半,真正在国家药品审评中心的技术审批只花了半年,这些改革对加速创新产品进入临床研究提供了非常好的政策支持。”此外,他着重提到了国家“千人计划”项目对他的支持:“我入选‘千人计划’之后不仅获得了经费支持,中组部和湖北省政府还给了很多配套支持,所以我们的创新速度才能如此之快,不断地出一些阶段性成果。”

据杨代常教授介绍,禾元生物未来的发展是以植物源重组人血清白蛋白为突破,研发几种新的生物药。杨代常教授介绍道:“目前我国还没有很好的治疗儿童腹泻的特效药,治疗腹泻主要是使用抗生素,导致抗生素滥用,这对儿童成长影响非常大。禾元生物正在利用植物生物反应器,生产重组蛋白质,开发一种安全有效的治疗儿童腹泻的药物,现在进展比较顺利,已经进入毒理研究,如果顺利的话明年6月份可申报新药注册。”

另外,禾元生物还在进行免疫调节剂的研究,主要瞄准的是II型糖尿病的治疗。杨代常教授说:“我国糖尿病人约为1.3亿,糖尿病的治疗主要是依赖胰岛素等,这只能治标。我们根据大量的科学文献发现,引起胰岛细胞的破坏实际上是一种免疫疾病,导致胰岛素分泌受损,与一种蛋白质降低有关。我们研发的药就是补充这种蛋白质,防止胰岛细胞受损。这个药预计在2019年年底可以申报新药注册。”

除了生物医药外,禾元生物还在疫苗方向布局。目前正在和河南农科院合作,利用禾元生物的植物生物反应器体系进行动物疫苗的研究。“不仅是动物疫苗,希望以后也可以做人的疫苗。”杨代常教授满怀期待地说道。

杨代常教授表示,其实从理论上讲,植物生物反应器是一个技术平台,这个平台可以做任何蛋白药物,但是禾元生物目前的资金、能力、精力不能去做所有的药。为了充分发挥水稻技术平台的优势,更好地服务于我国人民,所以,杨代常教授正带领禾元生物从事委托技术服务,目前已经有几家公司在使用禾元生物的技术做他们想要的药物。将植物生物反应器这个技术平台培育成为战略性新兴产业,是杨代常教授的宏伟蓝图。

结语

有意思的是,杨代常教授的儿子杨克礼教授也是“千人计划”(青年项目)中的一员,同时他们两位也是“千人计划”的首例“父子兵”,正所谓,打虎亲兄弟,上阵父子兵,杨克礼教授现在中山大学医学院开展生物领域的研究。谈及对杨克礼教授的培养教育,杨代常教授显得很开心:“其实我对他谈不上培养,在他的人生道路上,我最多只是建议,充分尊重他个人的意愿,他在国外做完博士后,有一些创新的想法和理念,鼓励他响应习主席在欧美同学会成立100周年讲话的号召,回国来进行研究。他能入选‘青年千人’也是他自己努力和国家人才政策环境的支持。”

陈佳


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