李懿：免疫疗法——肿瘤治疗的颠覆性技术

文/本刊记者 许苏

在我国医学史上，很早就有“免疫”的思想，也就是人们熟知的“以毒攻毒”的治疗方法。我国最古老的医学著作《黄帝内经》中提到，治病要用“毒药”，药没有“毒”性就治不了病。而最早把这种免疫思想付诸实践，并从事免疫学研究的是东晋道教学家、化学家、医药学家葛洪（公元284-364）。在他的著作《肘后备急方》上有这样的记载：被狂犬咬伤之后，杀掉该狂犬，然后取其脑敷在患者的伤口之上。虽然这种方法不一定行之有效，但是这种治疗理念无疑是非常难能可贵的。

如今，这种免疫思想经过了上百年的历史，并在历史的沿革中不断创新，其中，肿瘤免疫疗法就是这种思想杰出的“传承者”。医学界、工业界和资本市场如今都接受了这样一个共识：免疫治疗是肿瘤治疗的颠覆性技术，《科学》杂志更是将其评为2013年十大科学突破首位。

虽然现阶段，免疫疗法还只是针对一部分病人和适应症有效，也没有大规模地应用，但免疫疗法毫无疑问是当前肿瘤治疗领域最具前景的研究方向之一。“我觉得也许不需要到本世纪中叶，我们就能治疗很多种癌症——不仅是治疗，而是治愈。”中科院广州生物医药与健康研究院研究员李懿博士在接受本刊记者采访时充满信心。

免疫疗法：癌症患者的安全“盾”

记者：肿瘤的免疫治疗，对人类健康和生物产业而言是一场“革命”，这种治疗方法兴起的根源是什么？它的发展历程是怎样的？

李懿：事实上，相当一部分人群终生都不会患癌症，而癌细胞从本质上讲是自体细胞，管理自体细胞最有效的系统或工具就是免疫系统，因此从大范围来说，免疫才是最终治愈癌症最重要的基础。从实例出发，能治愈癌症并且机理清晰、可复制的方法唯免疫可选。其实免疫疗法就是让病人恢复处理体内本就该自己处理的问题，各种免疫疗法仅仅是帮病人达到恢复正常（或相对超常）免疫的目的。我个人认为，免疫治疗是治愈癌症最根本的方法。

免疫疗法的发展最初可以追溯到葛洪在《肘后备急方》所记载的“以毒攻毒”用狗脑髓治疗狂犬病的方法。而肿瘤免疫治疗理论的起始可追溯到19世纪90年代，William Coley 教授推测某些术后感染的肿瘤患者转归较好的原因是感染引起的免疫反应帮助杀伤了肿瘤细胞。医学诺贝尔奖得主Paul Ehrlich 教授在1990年也预测，结合肿瘤细胞的（抗体）分子将在肿瘤治疗中发挥重要作用。

随着现代生物技术及免疫学的发展，抗体分子率先被用于开发肿瘤的免疫治疗。在进一步阐明肿瘤免疫学原理的基础上，人们发现肿瘤细胞利用正常细胞用于避免免疫细胞攻击的免疫检查点分子（CTLA-4和PD-1/PDL-1等），从而能逃避机体免疫细胞的清除。运用抗CTLA-4和抗PD-1/PDL-1抗体可有效地消除免疫检查点分子对癌细胞的保护，因此可使癌细胞被患者的免疫细胞杀伤。同时，科学家也发现可以通过改造患者的免疫细胞，尤其是alpha/beta T细胞，使其重新获得杀伤肿瘤细胞的作用，这就是CAR-T（嵌合抗原受体T细胞技术）,TCR-T（嵌合型T细胞）或T细胞免疫疗法的基础出发点。

记者：与手术、放疗和化疗等传统治疗手段相比，免疫疗法的优势在于？

李懿：传统的肿瘤疗法常见的有手术切除、化疗、放射线治疗，这些方法都存在着不同程度的局限，无论是何种方法都很难做到彻底治愈。20世纪末出现的靶向疗法较之传统疗法有明显的进步：在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会伤及肿瘤周围的正常组织细胞，但是仍存在包括分子靶向药物有效性低、有严重的不良反应等问题。

免疫治疗则是通过调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。相比之下，肿瘤免疫疗法的优势在于其特异性。如果掌握好，正常细胞在治疗中不受或少受损伤。更关键的是肿瘤免疫疗法使机体利用自身的免疫系统将肿瘤完全清除，这也是所有疗法最后能有效控制或者治愈癌症的主要原因。

初步的临床研究表明免疫疗法在晚期肿瘤效果显著。耶鲁大学等机构研究表明，接受百时美施贵宝公司的抗体药物nivolumab治疗后，出现了令人印象深刻的长期生存数据，有62%的患者在1年后仍存活，43%的患者在2年后仍存活。

聚焦中国：找准差距，持续投入是关键

记者：国际上关于肿瘤免疫疗法的研究和应用现状如何？

李懿：环视全球，肿瘤免疫治疗在方法上从上世纪的相对非特异性转入现在的相对特异性阶段，而在疗效上实现了从稳定缓解病情进入完全治愈的破冰式的突破。但要像治愈大叶性肺炎那样完全治愈所有的癌症，还需要大量开创性的研究与开发。目前该方法（免疫疗法）仍需要真正懂免疫治疗原理的人们在研究与应用中不断地开发、优化与改进。国际上几乎所有大制药公司均开始投入巨资进入该领域，因此我们可以乐观地讲癌症很快就将成为能被普遍治愈的疾病。

但观望者仍然不少，其中包括一些免疫学家自身。主要是因为“癌症”从本质上讲是“自身免疫性疾病”，如果不是患者自身的免疫系统“无视”肿瘤的存在，癌症是不会缠身的。我们现在仍然无法预测癌细胞会“想出”何种办法逃避这新一轮的“人造”特异性的、强大的免疫攻击。因此到目前为止，几乎所有的免疫治疗都是喜忧参半。

记者：我了解到，当前免疫学界治疗肿瘤有两种思路，一是利用疫苗来引发肿瘤特异性的CD8 T细胞的功能，从而消灭肿瘤，二是把肿瘤病人的T细胞活化以后回输给病人，结合您个人的研究，您怎样看待这两种思路的发展前景？

李懿：从目前的结果来看，疫苗疗法没有治愈晚期转移癌的案例，但特异性T细胞回输有相关案例。我个人认为应从特异性T细胞入手，但疫苗或DC对特异性T细胞疗法在理论上有协同作用。因此，我更主张将两者结合起来是当前免疫学界治疗肿瘤的发展方向。

记者：近年来，肿瘤免疫治疗取得了一些可喜的成绩，与此同时也带来了新的安全性挑战，主要表现在哪些地方？您认为应当如何平衡“安全”和“疗效”之间的矛盾？

李懿：安全性挑战主要在表现两方面：第一是脱靶而造成的正常细胞的损伤，第二是细胞因子风暴给病人带来的生命危险。“安全挑战”与“疗效”两者的矛盾难以平衡，我们必须避免脱靶和处理细胞因子风暴来保证病人的安全，否则就没有任何治疗意义。因此，国家应制定相关规则，在没有处理好“安全”与“疗效”两者的矛盾之前，不能允许医疗单位从事免疫治疗。另外，肿瘤免疫在发展过程中还有一个关键却悬而未解的问题——怎样运用生物标记物依照个性化医疗的原理来挑选最合适接受肿瘤免疫治疗的病人，我们正在开发精准免疫治疗来应对这一难题。

记者：当前，肿瘤免疫领域成为投资并购合作的大热点，也有花旗银行分析师认为，肿瘤免疫治疗在10年内有潜力成为一个350亿美元的市场。这些趋势能为肿瘤患者带来哪些实质性的帮助？您认为肿瘤治疗行业应该怎样良性有序地发展？

李懿：我认为花旗银行指出的仅仅是肿瘤细胞免疫治疗。但如果有足够的来自大公司的资金投入，认认真真地研发肿瘤免疫治疗将从根本上解决病人的痛苦。我认为这个行业的良性发展应该是在基本理论完全清晰的情况下对成本进行严格控制，并且在近5-10年内研发真实有效的免疫治疗是关键的。成本控制问题必须是建立在真实有效的基础上，并对“失效”和“安全”隐患持零容忍态度。唯有这样，才能让患者受益。

记者：当前我国大力提倡创新，您曾说：“重视基础研究，是最后开花结果的必要条件。”我国在肿瘤免疫领域处于什么研究阶段？和国外相比差距表现在什么地方？应该如何突破？对肿瘤免疫的未来您有何期待？

李懿：我前面讲到“真正懂免疫治疗原理”就是强调我们要从扎实的基础研究出发，而不是急功近利地做表面文章，来研发真正有效的免疫治疗。我国的免疫学研究在最近几年里有了非常大的进展。但我国原创并有突出效果的免疫治疗仍然非常少，而为全球普遍接受和引用的就更少了。

现代免疫学的研究是高消耗式的，我国开始对基础生物医学研究的重视和大量投入与欧美澳日等国比，时间不长，因此原创性研究的积累并不多。我认为，如果我国想在生物医药领域全面超过和引领全球，还需要15~20年的持续投入，而且在头十年里我们必须健全研究管理机制，让真正有实用价值和创造力的研究得到大力支持，同时也要有“基数投入”，让那些无法预测最终结果却往往可能创造划时代成果的“小”研究有持续的基本保障。这也许是我国在这个领域实现突破的方法之一。

无论是免疫治疗领域不断取得新的突破，还是国家出台相关政策或计划，如最新出台的“精准医疗”计划，对治疗癌症无疑是非常有利的，但始终要秉承“以人文本”的原则，高标准、严要求，不能容忍软标准。在各方努力下，相信不需要到本世纪中叶，我们就能治愈很多种癌症。

李懿，中科院广州生物医药与健康研究院研究员